Molekularbiologische Diagnostik & Besonderheit: Mikrosatelliteninstabilität

Durch die Bestimmung von Biomarkern und Genexpressionsprofilen können kolorektale Tumore immer genauer differenziert werden. Dies erlaubt es, die Therapie individuell nach den Tumorcharakteristika zu planen.Fibbe C. Sequenzielle Therapie beim kolorektalen Karzinom – eine Orientierung für den Nicht-Onkologen. Arzneiverordnung in der Praxis 2018; 45: 13-22. In der metastasierten Situation entscheiden zunehmend die molekularpathologischen Charakteristika über die Wahl der Therapie in der ersten und in späteren Therapielinien. Bereits jetzt empfiehlt die aktuelle S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“, vor Beginn der Therapie zu untersuchen, ob bestimmte Gene, wie KRAS und NRAS, Veränderungen aufweisen. Auch das BRAF-Gen soll auf bestimmte Mutationen untersucht werden. Zudem soll der Tumor getestet werden, ob bestimmte kurze, sich wiederholende DNA-Abschnitte, sogenannte Mikrosatelliten, stabil oder instabil sind (Mikrosatelliteninstabilität, MSI). Dies ist ein prädiktiver Biomarker und kann Hinweise auf das Ansprechen bestimmter Therapien geben.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Kolonkarzinom. Stand Januar 2024. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@guideline/html/index.html. Abgerufen am 10.12.2024.

Besonderheit: Mikrosatelliteninstabilität – wann sollte ich mich testen lassen?

Bei vielen Tumoren funktionieren die DNA-Reparaturmechanismen (defiziente Mismatch-Reparatur, dMMR) des Körpers nicht mehr richtig, die normalerweise dafür verantwortlich sind, Fehler in der DNA zu beheben, die während der Zellteilung auftauchen können und für die Entstehung von Tumoren verantwortlich sind. Ist das der Fall, sammeln sich vor allem in sich stark wiederholenden (repetitiven) kleinen DNA-Abschnitten, den sogenannten Mikrosatelliten, Fehler an, was häufig zu einer hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) führt, bei der diese Regionen kürzer oder länger sind als im gesunden Gewebe.Bogaert J, Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol 2014;27(1):9–14. Kawakami H, Zaanan A, Sinicrope FA. Microsatellite Instability Testing and Its Role in the Management of Colorectal Cancer. Curr Treat Options Oncol 2015;16(7):30.

Warum ist ein Test auf dMMR/MSI-H wichtig?

Sowohl nationale als auch internationale Leitlinien empfehlen allen Patient:innen mit Darmkrebs ein Screening auf dMMR/MSI-H.Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft - Deutsche Krebshilfe - AWMF). S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Version 2.1, 01/2019, AWMF Registernummer: 021/007OL. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom/ Abgerufen am 01.10.2024. Goldstein J, Tran B, Ensor J, et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2014;25(5):1032–8. Rüschoff J, Baretton G, Bläker H, et al. MSI-Testung: Was ist neu? Was ist zu beachten? Pathol 2021;42(4):414–23. Stoffel EM, Mangu PB, Gruber SB, et al. Hereditary Colorectal Cancer Syndromes: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the Familial Risk–Colorectal Cancer: European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol 2015;33(2):209–17. Balmaña J, Balaguer F, Cervantes A, Arnold D. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2013;24:vi73–80. Petrelli F, Ghidini M, Cabiddu M, et al. Microsatellite Instability and Survival in Stage II Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Anticancer Res 2019;39(12):6431–41. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch Repair Status and BRAF Mutation Status in Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Pooled Analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS Studies. Clin Cancer Res 2014;20(20):5322–30. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor Microsatellite-Instability Status as a Predictor of Benefit from Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. N Engl J Med 2003;349(3):247–57. Smith CG, Fisher D, Claes B, et al. Somatic Profiling of the Epidermal Growth Factor Receptor Pathway in Tumors from Patients with Advanced Colorectal Cancer Treated with Chemotherapy ± Cetuximab. Clin Cancer Res 2013;19(15):4104–13. Vilar E, Gruber SB. Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol 2010;7(3):153–62. Die Testung sollte direkt bei Erstdiagnose erfolgen.

Ein Test auf MSI ist besonders hilfreich, …

um das Risiko für einen erblichen Darmkrebs zu erkennen: Ein positiver MSI-Test kann auf das Lynch-Syndrom (Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom-Syndrom, HNPCC) hinweisen, das mit einem deutlichen erhöhten Risiko für Darmkrebs und andere Krebsarten einhergeht.
um Therapieentscheidungen zu erleichtern: MSI-positive Tumoren sprechen besonders gut auf bestimmte Immuntherapien, die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren, an. Dies ist eine moderne Form der Krebstherapie, die das körpereigene Immunsystem unterstützt, Krebszellen aktiv zu bekämpfen.
als prognostischer Faktor: Bei Darmkrebs im frühen Stadium (Stadium II) gilt eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität als positiver Faktor für das Überleben und das Rückfallrisiko, während eine Chemotherapie in diesem Fall oft keinen Nutzen bringt.Petrelli F, Ghidini M, Cabiddu M, et al. Microsatellite Instability and Survival in Stage II Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Anticancer Res 2019;39(12):6431–41. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch Repair Status and BRAF Mutation Status in Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Pooled Analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS Studies. Clin Cancer Res 2014;20(20):5322–30. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor Microsatellite-Instability Status as a Predictor of Benefit from Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. N Engl J Med 2003;349(3):247–57. Smith CG, Fisher D, Claes B, et al. Somatic Profiling of the Epidermal Growth Factor Receptor Pathway in Tumors from Patients with Advanced Colorectal Cancer Treated with Chemotherapy ± Cetuximab. Clin Cancer Res 2013;19(15):4104–13. Vilar E, Gruber SB. Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol 2010;7(3):153–62. Im metastasierten Stadium hingegen wird MSI-H als negativer Prognosefaktor angesehen.Goldstein J, Tran B, Ensor J, et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2014;25(5):1032–8. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch Repair Status and BRAF Mutation Status in Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Pooled Analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS Studies. Clin Cancer Res 2014;20(20):5322–30.

Wie wird die Mikrosatelliteninstabilität getestet?

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, um eine Mikrosatelliteninstabilität nachzuweisen. Zuerst wird meist eine Immunhistochemie (IHC) durchgeführt. Dabei wird im Tumorgewebe untersucht, ob bestimmte Proteine, die normalerweise für die Reparatur der DNA zuständig sind, fehlen. Wenn das der Fall ist, spricht man von einer MMR-Defizienz (dMMR), die zu einer MSI führt.dkfz. Krebsinformationsdienst. Was ist Mikrosatelliteninstabilität bei Krebs? Zur Bedeutung dieses genetischen Markers bei Tumorerkrankungen. Verfügbar unter: https://www.krebsinformationsdienst.de/fachkreise/nachrichten/detail/was-ist-mikrosatelliteninstabilitaet-bei-krebs. Abgerufen am 10.12.2024.

Eine weitere Möglichkeit der Testung von MSI ist die PCR-Analyse, bei der die Mikrosatelliteninstabilität direkt untersucht wird. Eine noch präzisere Methode, das „Next Generation Sequencing“ (NGS), ist derzeit noch aufwendig und daher nur in größeren Spezialzentren verfügbar.Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft - Deutsche Krebshilfe - AWMF). S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Version 2.1, 01/2019, AWMF Registernummer: 021/007OL. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom/ Abgerufen am 01.10.2024. dkfz. Krebsinformationsdienst. Was ist Mikrosatelliteninstabilität bei Krebs? Zur Bedeutung dieses genetischen Markers bei Tumorerkrankungen. Verfügbar unter: https://www.krebsinformationsdienst.de/fachkreise/nachrichten/detail/was-ist-mikrosatelliteninstabilitaet-bei-krebs. Abgerufen am 10.12.2024.

Weiterführende Informationen zum Nachweis von dMMR/MSI-H finden Sie hier

An wen kann ich mich wenden?

Sprechen Sie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen, ob eine MSI-Testung für Sie relevant ist.