Liquid Biopsy: Behandlungssequenzen und Verlaufskontrollen

In der Krebsdiagnostik erfolgen sowohl der erste Nachweis eines Tumors als auch die Kontrolle des Therapieerfolges mittels bildgebender Methoden wie u. a. der Computertomografie (CT), der Magnetresonanztomografie (MRT) oder der Positronenemissionstomografie (PET).Mende A. Neue Kriterien für neue Wirkstoffe. Abgerufen am 8.7.2022. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-332016/neue-kriterien-fuer-neue-wirkstoffe/Bildgebende Methoden haben jedoch den Nachteil, dass der Tumor erst auf eine gewisse Größe angewachsen sein muss, bevor er nachgewiesen werden kann. Soll das Tumorwachstum oder die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bereits in einem sehr frühen Stadium kontrolliert werden, bedarf es eines hochsensitiven Markers der die kontinuierliche und sequenzielle Überprüfung des Krankheits- bzw. Therapieverlaufs erlaubt.Peng Y, Mei W, Ma K, Zeng C. Circulating Tumor DNA and Minimal Residual Disease (MRD) in Solid Tumors: Current Horizons and Future Perspectives. Front Oncol. 2021;11:763790. doi:10.3389/fonc.2021.763790 Lehmann U, Bartels S. Liquid Biopsy in der Tumordiagnostik: Anwendungen, Perspektiven und Limitationen des Cancer Liquidome. Pathologe. 2019;40(3):250-255. doi:10.1007/s00292-019-0604-5 Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(10):1242-1253. doi:10.5858/arpa.2018-0901-SA Pantel K, Alix-Panabieres C. Tumour microenvironment: informing on minimal residual disease in solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(6):325-326. doi:10.1038/nrclinonc.2017.53 Cabel L, Proudhon C, Romano E, et al. Clinical potential of circulating tumour DNA in patients receiving anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):639-650. doi:10.1038/s41571-018-0074-3

ctDNA (Liquid Biopsy)

Zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) könnte ein solcher Marker sein. Als ctDNA bezeichnet man zellfreie DNA-Fragmente, welche von malignen Tumoren oder zirkulierenden Tumorzellen stammen und in Körperflüssigkeiten (Liquids; u. a. Blut, Urin) nachweisbar sind.Peng Y, Mei W, Ma K, Zeng C. Circulating Tumor DNA and Minimal Residual Disease (MRD) in Solid Tumors: Current Horizons and Future Perspectives. Front Oncol. 2021;11:763790. doi:10.3389/fonc.2021.763790

Abb. modifiziert nach Knidney Cancer, Blood and J Biol Chem.

Genetische Informationen können aus mehreren im Blut zirkulierenden Analyten nachgewiesen werden, darunter:

ctDNA
Zirkulierende Tumorzellen (CTCs)
Andere Analyten wie Exosomen oder Blutplättchen

Diese Analyten gelangen entweder durch Absterbemechanismen (Apoptose und Nekrose) oder durch aktive Sekretion und Migration aus der Läsion in den Blutkreislauf. Unter normalen physiologischen Bedingungen werden apoptotische und nekrotische Ablagerungen durch eindringende Phagozyten beseitigt. Tumorzellen sind groß und teilen sich schnell, so dass die Phagozytose innerhalb des Tumors nicht effizient abläuft. Dies führt zu einer Ansammlung von Zellrückständen und deren Freisetzung in den Blutkreislauf.

Die Bestimmung der ctDNA-Konzentration aus Blut als Marker für ein Ansprechen auf oder eine Resistenzbildung gegen eine Krebstherapie ist Bestandteil aktueller klinischer Studien.Pantel K, Alix-Panabieres C. Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(7):409-424. doi:10.1038/s41571-019-0187-3Mit dem Nachweis von ctDNA aus Blut rücken die Begriffe Liquid Biopsy bzw. Liquid Profiling in den klinischen Fokus:

Schaubild Liquid Biopsy: Zusammenhang zwischen Krankheitsverlauf und Konzentration von ctDNA im Blut sowie potenzielle klinische Anwendung für Verlaufskontrolle.

Zusammenhang zwischen Krankheitsverlauf und Konzentration von ctDNA im Blut sowie potenzielle klinische Anwendung für Verlaufskontrolle.Cabel L, Proudhon C, Romano E, et al. Clinical potential of circulating tumour DNA in patients receiving anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):639-650. doi:10.1038/s41571-018-0074-3ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA, MRD: minimale Resterkrankung.

Insbesondere für den adjuvanten Therapiebereich wird die Verlaufskontrolle von Krebserkrankungen mittels Liquid Biopsy als besonders wichtig erachtet. Soll das Ansprechen auf eine adjuvante Therapie beurteilt werden, ist man mit den herkömmlichen bildgebenden Methoden nach der Tumorresektion weitestgehend „blind“. Erst wenn ein Rezidiv im CT erkennbar ist, kann eine Entscheidung zur Therapieänderung getroffen werden. Die ctDNA birgt daher besonders im adjuvanten Bereich das Potenzial als hochsensitiver Marker zur Verlaufskontrolle und Beurteilung von MRD (minimal residual disease) zu fungieren. Die Quantifizierung von ctDNA nach der operativen Entfernung des Tumors sowie im weiteren Verlauf ermöglicht es, das Ansprechen auf eine adjuvante Therapie kontinuierlich zu überprüfen und ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen. Durch den Nachweis von ctDNA ist es also möglich eine Therapieänderung einzuleiten, bevor ein Rezidiv in der Bildgebung sichtbar wird.Cabel L, Proudhon C, Romano E, et al. Clinical potential of circulating tumour DNA in patients receiving anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):639-650. doi:10.1038/s41571-018-0074-3Bei der hier gewonnen Zeit, spricht man auch von Lead Time.Kim YW, Kim YH, Song Y, et al. Monitoring circulating tumor DNA by analyzing personalized cancer-specific rearrangements to detect recurrence in gastric cancer. Exp Mol Med. 2019;51(8):1-10. doi:10.1038/s12276-019-0292-5

Aber auch im metastasierten Stadium hat das kontinuierliche Messen der ctDNA-Konzentration das Potenzial, das Ansprechen oder die Resistenzentwicklung auf eine Therapie zu detektieren. Hypothetisch wird ctDNA nicht nur von Zellen des Primärtumors, sondern auch von neuen, resistenten Subklonen abgegeben. Die ctDNA-Analyse bietet also die Chance, ein umfassenderes genetisches Bild des Tumors zu erhalten, als es mit punktueller Gewebebiopsie der Fall ist.Crowley E, Di Nicolantonio F, Loupakis F, Bardelli A. Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(8):472-84. doi:10.1038/nrclinonc.2013.110Mit dieser Information ist dann nicht nur die Verlaufskontrolle möglich, sondern auch die Anpassung der Therapie an die entwickelte Resistenz (Behandlungssequenzen).Pantel K, Alix-Panabieres C. Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(7):409-424. doi:10.1038/s41571-019-0187-3

Die ctDNA birgt damit das Potenzial, als Marker für die Verlaufskontrolle einer Therapie im adjuvanten sowie metastasierten Stadium zu fungieren. Daher ist dieser Ansatz auch Gegenstand der aktuellen Forschung bei Bristol Myers Squibb und wird in klinischen Studien untersucht.

Die ctDNA als Marker für die Verlaufskontrolle – kurz zusammengefasst:

Minimalinvasiver Eingriff (Blutentnahme) ermöglicht die Detektion der Dynamik des Krankheits- bzw. Therapieverlaufs in Echtzeit.
Die ctDNA als hochsensitiver, potenzieller Marker, um Ansprechen und Resistenz frühzeitig zu detektieren und damit eine Therapieanpassung bzw. die Wahl einer wirksamen Behandlungssequenz zu ermöglichen.
Da hypothetisch die Zellen des Primärtumors als auch neue ggf. resistente Subklone ctDNA freisetzen, kann ein umfassenderes genetisches Profil der gesamten Krebserkrankung abgeleitet werden (im Vergleich zu punktueller Gewebebiopsie).