Chronische myeloische Leukämie (CML)

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems. Vor dem Hintergrund der gut erforschten Pathogenese gilt sie als Modellerkrankung für die Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. Die CML ist zwar nach wie vor medikamentös nicht heilbar,Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51. seit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erreichen die meisten Patient:innen jedoch eine nahezu normale Lebenserwartung.Sasaki K, Strom SS, O'Brien S, et al. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol 2015; 2: e186-193.

• In Deutschland erkranken jährlich etwa 1.200 Männer und Frauen an CML, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als FrauenDeutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. 
• Die Erkrankung kann in allen Altersklassen auftreten; die Inzidenz steigt mit dem Lebensalter an, sodass das mittlere Erkrankungsalter zwischen 55 und 60 Jahren liegtDeutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. 
• Nach Erhebungen des Robert Koch-Instituts aus den Jahren 2015 und 2016 betrug der Anteil der CML an der Gesamtheit aller Leukämiefälle etwa 8,5 % bei ErwachsenenRobert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs in Deutschland für 2015/2016. Berlin, 2019. 
• Bei Kindern und Jugendlichen ist die CML sehr selten. Lediglich 2-3 % der Leukämiefälle entfallen in dieser Altersgruppe auf die CML (mittleres Erkrankungsalter: 11 Jahre, Inzidenz steigt von 0,7 auf 1,2 pro Million nach dem 14. Lebensjahr an)Suttorp M. Leitfaden zur Diagnostik und Therapie der Chronischen Myeloischen Leukämie im Kindes- und Jugendalter. 2017. Verfügbar unter: https://www.kinderkrebsinfo.de/fachinformationen/leitlinien/index_ger.html; abgerufen am 12.02.2020. 

Aufgrund der verbesserten Behandlungsmöglichkeiten und dem damit verbundenen längeren Gesamtüberleben der Patient:innen seit Einführung der TKI ist in den nächsten Jahrzehnten mit einem deutlichen Anstieg der Prävalenz zu rechnen.Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs in Deutschland für 2015/2016. Berlin, 2019.

Bei mehr als 95 % der CML-Patient:innen liegt eine reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) zwischen Chromosom 9 und 22 vor, durch die das verkürzte Chromosom 22q-, das sogenannte Philadelphia-Chromosom entsteht.Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007; 117: 2033-2035. Durch einen Bruch in Chromosom 9 im Genabschnitt der Abelson (ABL)-Tyrosinkinase und im Chromosom 22 im Genabschnitt der Breakpoint cluster region (bcr) verschmelzen beide Gene auf Chromosom 22 zum neuen Genabschnitt, dem sogenannten bcr-abl. Es entsteht ein Fusionsprotein, BCR-ABL1, mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität.Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007; 117: 2033-2035.

Die Phosphorylierung von BCR-ABL führt zu einer klonalen Störung der Hämatopoese mit einer Hemmung der Apoptose und vermehrter Proliferation von Granulozyten.Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51. Garcia-Manero G, Faderl S, O'Brien S, Cortes J, Talpaz M, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic strategies. Cancer 2003; 98: 437-457.

Bei über 95 % der CML-Patient:innen kann dieses Gen zytogenetisch nachgewiesen werden.Anafi M, Gazit A, Gilon C, Ben-Neriah Y, Levitzki A. Selective interactions of transforming and normal abl proteins with ATP, tyrosine-copolymer substrates, and tyrphostins. J Biol Chem 1992; 267: 4518-4523. Bei den etwa 5 % der Patient:innen, die kein Philadelphia-Chromosom aufweisen, kann aber mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Reverse-Transkription Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) das BCR-ABL-Protein nachgewiesen werden.Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51.

Trotz der Kenntnisse über die molekularen Prozesse, die eine CML auslösen, ist wenig über deren Entstehung bekannt.Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51. Als weitgehend gesichert gilt lediglich, dass eine hohe Strahlenexposition die Entstehung des Philadelphia-Chromosoms begünstigt.Tanaka K, Takechi M, Hong J, et al. 9;22 translocation and bcr rearrangements in chronic myelocytic leukemia patients among atomic bomb survivors. J Radiat Res 1989; 30: 352-358.