Das Immunsystem ist grundsätzlich in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Es kann jedoch bei Krebserkrankungen so geschwächt sein, dass es nicht mehr fähig ist, Krebszellen zu zerstören. Hier setzen immunonkologische Medikamente an, indem sie die antitumorale Immunantwort wiederherstellen.

Immunsystem & Krebs

Das körpereigene Immunsystem ist grundsätzlich in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Die Immunabwehr kann jedoch bei Krebserkrankungen durch unterschiedliche Mechanismen geschwächt sein. Hier setzen immunonkologische Therapien an, indem sie die Immunantwort gegen den Tumor wiederherstellen. Die Immunonkologie bildet heutzutage einen zentralen Pfeiler der Krebstherapie.American Cancer Society. Immunotherapy. Abgerufen am 13.06.2022. https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy.htmlWesentliche Fortschritte beim Verständnis des Immunsystems haben zur Entwicklung von Therapien beigetragen, die die Immunantwort stärken und so eine verbesserte tumorspezifische Immunantwort ermöglichen.Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625(1-3):41-54. doi:10.1016/j.ejphar.2009.09.067 Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358(25):2704-15. doi:10.1056/NEJMra072739 Kamta J, Chaar M, Ande A, Altomare DA, Ait-Oudhia S. Advancing Cancer Therapy with Present and Emerging Immuno-Oncology Approaches. Front Oncol. 2017;7:64. doi:10.3389/fonc.2017.00064Bei Bristol Myers Squibb hat die Forschung und Entwicklung im Bereich der Immunonkologie höchste Priorität.

Immunonkologie (I-O) – ein etabliertes BehandlungskonzeptBorghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625(1-3):41-54. doi:10.1016/j.ejphar.2009.09.067 DeVita VT, Jr., Rosenberg SA. Two hundred years of cancer research. N Engl J Med. 2012;366(23):2207-14. doi:10.1056/NEJMra1204479

Die Immunonkologie stellt heutzutage neben der Operation, der Strahlentherapie und den Chemo- bzw. zielgerichteten Therapien einen zentralen Pfeiler der Krebstherapie dar.

Die Immunonkologie ist ein zentraler Pfeiler der Krebstherapie

Während sich die konventionellen onkologischen Therapieansätze direkt gegen den Tumor richten, nutzt die Immunonkologie das körpereigene Immunsystem, um Tumorzellen zu zerstören. Sie weist daher auch ein unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum auf.

Immunoediting

Das erworbene, adaptive Immunsystem kann nicht nur Infektionserreger, sondern auch Tumorzellen erkennen und eliminieren.Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358(25):2704-15. doi:10.1056/NEJMra072739Tumorzellen können sich jedoch der körpereigenen Immunüberwachung entziehen und unkontrolliert vermehren. Die Interaktion zwischen Immunabwehr und malignen entarteten Zellen wird durch die sogenannte Immunoediting-Hypothese beschrieben.Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331(6024):1565-70. doi:10.1126/science.1203486

Der Prozess des ImmunoeditingVesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-71. doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101324. Die drei „E“ des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt. T_reg.: regulatorische T-Zelle

Die drei Phasen des Immunoediting:Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004;21(2):137-48. doi:10.1016/j.immuni.2004.07.017

In der Eliminationsphase werden Tumorzellen vom Immunsystem erkannt und zerstört, bevor sich die Erkrankung klinisch manifestieren kann.
Im Equilibrium entzieht sich ein Teil der Tumorzellen der Elimination durch das Immunsystem, ein fließendes Gleichgewicht zwischen Tumorzellen und Immunsystem entsteht.
In der Escape-Phase können immer mehr Tumorzellen dem Immunsystem entkommen, sodass der Tumor wachsen und sich klinisch manifestieren kann.

Mechanismen des Immun-Escape

Obwohl das Immunsystem den Körper sehr effektiv gegen fremde Substanzen zu schützen vermag, nutzen Tumoren komplexe Mechanismen, um diesem Verteidigungssystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken (Immun-Escape):Vesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-71. doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101324 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004;21(2):137-48. doi:10.1016/j.immuni.2004.07.017 Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol. 2006;90:51-81. doi:10.1016/S0065-2776(06)90002-9 Guevara-Patino JA, Turk MJ, Wolchok JD, Houghton AN. Immunity to cancer through immune recognition of altered self: studies with melanoma. Adv Cancer Res. 2003;90:157-77. doi:10.1016/s0065-230x(03)90005-4

Tumoren nutzen komplexe Mechanismen, um der Überwachung und Zerstörung durch das Immunsystem zu entkommen und/oder dieses zu unterdrücken (Immun-Escape).

Immune-Escape-Strategien von KrebszellenVesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-71. doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101324 Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol. 2006;90:51-81. doi:10.1016/S0065-2776(06)90002-9

Tumorzellen können sich der Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem entziehen, indem sie regulatorische Signalwege, z. B. über Immun-Checkpoint-Moleküle, beeinflussen.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. doi:10.1038/nrc3239 Physiologisch dienen inhibierende Checkpoint-Signalwege der Eindämmung einer dauerhaften, potenziell schädlichen Immunantwort nach Entzündungsreaktionen und zum Schutz vor Autoimmunreaktionen.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. doi:10.1038/nrc3239Tumoren können jedoch den Checkpoint-Schutzmechanismus für sich nutzen und die antitumorale Aktivität von T-Zellen herunterregulieren.Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300-9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0143

Wie zerstört das Immunsystem Krebszellen?

Mit Hilfe von B- (humorale Immunantwort) und T-Zellen (zelluläre Immunantwort) kann das Immunsystem Krebszellen erkennen und zerstören.Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358(25):2704-15. doi:10.1056/NEJMra072739 Guevara-Patino JA, Turk MJ, Wolchok JD, Houghton AN. Immunity to cancer through immune recognition of altered self: studies with melanoma. Adv Cancer Res. 2003;90:157-77. doi:10.1016/s0065-230x(03)90005-4Tumorzellen können eine Immunreaktion auslösen, weil sie meist Antigene tragen, die auf gesunden Zellen nicht zu finden sind. Das Immunsystem erkennt diese Antigene als körperfremd und greift die Tumorzelle an.Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008.

Mit Hilfe von B- und T-Zellen kann das Immunsystem Krebszellen erkennen und zerstören. Tumorzellen tragen Antigene, die eine Immunantwort auslösen. Immunzellen erkennen diese Antigene als körperfremd und greifen die Tumorzelle an.

Die T-Zell-vermittelte antitumorale ImmunantwortPardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. doi:10.1038/nrc3239 Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008. Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC. Cytotoxic T cells. J Invest Dermatol. 2006;126(1):32-41. doi:10.1038/sj.jid.5700001 Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011;480(7378):480-9. doi:10.1038/nature10673 Heemskerk B, Kvistborg P, Schumacher TN. The cancer antigenome. EMBO J. 2013;32(2):194-203. doi:10.1038/emboj.2012.333 Boudreau JE, Bonehill A, Thielemans K, Wan Y. Engineering dendritic cells to enhance cancer immunotherapy. Mol Ther. 2011;19(5):841-53. doi:10.1038/mt.2011.57

Zellen der antitumoralen Immunantwort

An der antitumoralen Immunantwort beteiligen sich Zellen des angeborenen (unspezifischen) und des adaptiven Immunsystems.

Angeborenes Immunsystem: Bei der angeborenen Immunantwort sind u. a. Monozyten, Granulozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf die Eliminierung von Krankheitserregern oder Tumorzellen spezialisiert. Sie bilden eine erste Verteidigungslinie der immunologischen Abwehr und werden durch Botenstoffe wie Interleukine oder das Komplementsystem unterstützt.Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular immunology. Saunders Elsevier; 2010. Zitvogel L, Kroemer G. The immune response against dying tumor cells: avoid disaster, achieve cure. Cell Death Differ. 2008;15(1):1-2. doi:10.1038/sj.cdd.4402267

Adaptives Immunsystem: Demgegenüber ermöglicht das adaptive Immunsystem eine spezifische Immunantwort, da es mithilfe von T- und B-Zellen auf bestimmte Antigene reagieren kann. Darüber hinaus zeichnet sich das adaptive Immunsystem durch ein immunologisches Gedächtnis aus.Sun JC, Lopez-Verges S, Kim CC, DeRisi JL, Lanier LL. NK cells and immune "memory". J Immunol. 2011;186(4):1891-7. doi:10.4049/jimmunol.1003035

Bei den zellulären Bestandteilen der adaptiven Immunantwort sind vor allem Subpopulationen der T-Zellen wie CD4-positive (CD4+) T-Helferzellen oder CD8-positive (CD8+) zytotoxische T-Lymphozyten (cytotoxic T lymphocytes, CTLs) von Bedeutung:Ferenčík M, Rovenský J, Mat’ha V, Herold M. Kompendium der Immunologie. Springer; 2006.

CD4+ T-Zellen spielen eine zentrale Rolle, u. a. indem sie B-Zellen bei der Antikörperbildung unterstützen.Zhu J, Paul WE. CD4 T cells: fates, functions, and faults. Blood. 2008;112(5):1557-69. doi:10.1182/blood-2008-05-078154
CD8+ T-Zellen sind essenziell, um Tumorzellen oder infizierte Zellen zu zerstören.de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nat Rev Cancer. 2006;6(1):24-37. doi:10.1038/nrc1782 Romero P, Cerottini JC, Speiser DE. The human T cell response to melanoma antigens. Adv Immunol. 2006;92:187-224. doi:10.1016/S0065-2776(06)92005-7 Tortora GJ, Derrickson B. Principles of anatomy and physiologys. John Wiley and Son; 2009.

Die wichtigsten Zellen der antitumoralen Immunantwort.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. doi:10.1038/nrc3239 Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008. Vivier E, Tomasello E, Baratin M, Walzer T, Ugolini S. Functions of natural killer cells. Nat Immunol. 2008;9(5):503-10. doi:10.1038/ni1582TCR: T-Zell-Rezeptor, MHC: Haupthistokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex), CTL: zytotoxische T-Zellen (cytotoxic T cells), Th1/2: T-Helferzellen Typ 1/2

Immunonkologie und „hallmarks of cancer”

Der Bereich der Immunonkologie nimmt innerhalb der Krebsforschung einen immer breiteren Raum ein. Bereits seit 2011 zählt das Prinzip der „Umgehung einer destruktiven Immunreaktion“ (avoiding immune destruction), der therapeutische Angriffspunkt der Immunonkologie <internal LINK: Checkpoint-Inhibitoren>, zu den grundlegenden Prinzipien der Krebsentstehung („hallmarks of cancer“).Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-74. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013

Krebszellen erhalten während ihrer Entstehung grundlegende Eigenschaften, die sie von nicht entarteten Zellen unterscheiden. Unter dem Titel „Hallmarks of cancer: the next generation“ veröffentlichten Hanahan und Weinberg in der Zeitschrift Cell ein Update ihrer Übersicht zu den. Mechanismen der Krebsentstehung.

Hallmarks of cancer - Schlüsselkennzeichen des malignen Tumorwachstums